Malgré ses études de droits le jeune William préfère le monde du spectacle. Il suit les cours de l'Académie américaine des arts dramatiques, et dès 1912, joue de nombreuses pièces à Broadway.

Il débuta sa carrière sur les planches en 1912 à New York et affirme peu à peu son talent.

Il fit ses débuts au cinéma en 1922, aux côtés de John Barrymore">John Barrymore dans Sherlock Holmes.

Avec Myrna Loy, il forma l'un des couples les plus populaires à l'écran et apparut avec elle, au total, dans quatorze films dont six de la série des Thin Man. En effet, le succès de ce film donna lieu à cinq autres films avec le duo. A l'écran, leur alchimie fut si parfaite que le public crut que les deux acteurs étaient réellement mariés.

Durant l'automne 1935, la MGM tenta de réunir le duo dans On a volé les perles Koronoff. Suite à une indisponibilité de William Powell, la production le remplaça par Spencer Tracy. La même année, il joua dans Imprudente jeunesse de Victor Fleming avec Jean Harlow. Les deux acteurs s'éprennent l'un de l'autre. William Powell vécut une histoire d'amour intense avec la comédienne.

Il retrouva Myrna Loy en 1936 dans Le Grand Ziegfeld, où il interpréta le rôle de Florenz Ziegfeld, le célèbre producteur américain et Une fine mouche avec une affiche prestigieuse Jean Harlow-William Powell-Myrna Loy-Spencer Tracy. Le film est aussi un chassé-croisé amoureux où les couples à l'écran - Powell-Loy et Tracy-Harlow - se mélangaient en dehors du tournage. Derrière les caméras William Powell et Jean Harlow, qui s'étaient fiancés, vivèrent une relation amoureuse; alors que Myrna Loy et Spencer Tracy eurent une liaison discrète et brève.

L'année suivante, William Powell fut frappé d'un drame : sa fiançée Jean Harlow mourut des suites d'une maladie. Il fleurira sa tombe et restera marqué par cet événement.

À partir de cette période, la carrière de William ralentit. En 1940, il épousa l'actrice Diana Lewis. Le couple resta uni jusqu'à la mort de l'acteur. Il clôtura la série des Thin Man avec Rendez-vous avec la mort (1941), L'introuvable rentre chez lui (1944) et Meurtre en musique (1947). Ce dernier film marque définitivement la fin de la collaboration William Powell-Myrna Loy à l'écran.

William Powell est décédé le 5 mars 1984 à Palm Springs en Californie.

" Il y a plus d'argent en étant aimé par une assistance qu'en étant détesté par elle. La plus grande chose au sujet des assistance de film est la sympathie qu'ils donnent des caractères sur l'écran. Mais l'art de l'action et le talent de choisir ce qu' agira en sont des qualités divorcées "

1934 - L'Introuvable - 1936 - Mon homme Godfrey - 1948 - Mon père et nous

1947 - Pour : MON PÈRE ET NOUS - Prix NYFCC- Meilleur acteur - Cercle des critiques de cinéma de New York, États-Unis.

1947 - Pour : THE SENATOR WAS INDISCRET - Prix NYFCC- Meilleur acteur - Cercle des critiques de cinéma de New York, États-Unis.

Son étoile se trouve au Walk of Fame au numéro 1636 sur Vine Street.