Il n'a que douze ans lorsqu’il fait sa première apparition sur scène à Broadway dans « La rose tatouée » (1951) de Tennessee Williams avec Eli Wallach. Son talent précoce séduit les metteurs en scène de Broadway qui le choisissent pour jouer un rôle substantiel celui du jeune prince à Chulalongkorn face à Yul Brynner et Gertrude Lawrence dans la comédie musicale « Le Roi et moi » (1951) d'Oscar Hammerstein II.

Après quelques séries télévisées, il débute au grand écran devant les caméras de Joseph Pevney pour jouer un petit voyou, le rôle de Tony Curtis enfant, adulte Tony deviendra un redoutable chef de gang dans le drame policier « La police était au rendez-vous » (1954). Il enchaine en jouant le cadet Sylvester Dusik aux cotés de Charlton Heston dans le rôle titre « La petite guerre du major Benson » (1955) de Jerry Hooper.

Nicholas Ray le révèle au grand public avec son film culte « La fureur de vivre » (1955), le réalisateur brosse le portrait d’une génération en mal de vivre, Sal incarne Plato, un adolescent sensible et désespéré, qui idolâtre son ami Jim Stark (James Dean), menacés par un chef de bande (Corey Allen) ils sont entraînés dans une spirale de violence, Plato y perdra la vie, avec Nathalie Wood la petite amie de Jim. Pour sa performance émouvante et remarquable Sal Mineo à été nommé aux Oscars pour le meilleur acteur de soutien.

Il tient le même rôle celui du jeune délinquant Angelo, dans le drame social « Face au crime » (1956) de Don Siegel, il est recruté par Frankie (John Cassavetes) le chef du gang des Hornets, opposé à un gang rival où bagarres et règlements de compte sont leur quotidien.

Son physique typé lui permet de jouer un garçon mexicain, l’ami de Jett (James Dean) dans « Géant » (1955) de George Stevens, Bick (Rock Hudson) un baron du bétail du Texas épouse Leslie (Elizabeth Taylor), Jett son ouvrier mexicain sans instruction et laconique deviendra riche et puissant grâce à l’héritage d’un terrain contenant du pétrole, bientôt nait une rivalité entre Bick et Jett, les choses empirent, et un conflit éclate lorsque Jett tombe amoureux de Leslie.

Robert Wise signe « Marqué par la haine » (1956) , inspiré de la vie tumultueuse du boxeur Rocky Graziano, dans lequel Sal Mineo campe un jeune voyou au sein de la bande de Rocky Barbella (Paul Newman), un jeune délinquant qui écume les bas-quartiers de New York, Rocky doué pour la boxe deviendra champion du monde de boxe des poids moyens sous le nom de Rocky Graziano.

Toujours cantonné dans ses rôles de jeunes délinquants, Thomas Carr lui donne le rôle dans principal dans « Dino le tueur » (1957), Dino Minetta, 17 ans vient de sortir d'une école de correction pour avoir participé à un meurtre à l'âge de 13 ans, lorsqu'il revient à la maison, les choses ne s'arrangent pas, le père est très violent et sa mère n'essaie pas de le comprendre, Tony qui admire son frère le persuade d'aider un gang du quartier à planifier un vol à main armée, malgré l’aide de son tuteur Brian Keith pour sa réinsertion, Dino va s’impliquer avec le gang pour le vol prévu d'une station-service.

En 1957, l’acteur fait une brève incursion dans la musique pop en enregistrant une quinzaine de singles de 1957 à 1958 dont son grand succès devenu disque d’or « Start Moving » s’est vendu à plus d’un million d'exemplaires.

Fin des années 50 Sal Mineo devenant un peu trop vieux pour jouer le type de rôle qui l'a rendu célèbre, casse son image de jeune voyou en jouant Taureau Blanc un indien Sioux dans « Tonka » (1956) de Lewis R. Foster, il capture un étalon aux yeux clairs et fougueux nommé Tonka (Le Grand) et parvient à le dresser. Contraint de s’en séparer, Tonka, désormais libre, tombe entre les mains du capitaine Keogh (Philip Carey) de la cavalerie américaine, ce dernier chevauche Tonka à la bataille de Little Big Horn face à la tribu de Taureau Blanc.

Don Weis, lui offre le rôle du célèbre batteur de jazz, Gene Krupa dans le biopic « the Gene Krupa story » (1959), Sal campe avec maestria la vie du légendaire batteur, mais petit à petit son succès l’entraine vers une vie de débauche, les femmes, les fêtes, la drogue et l'alcool, sa petite amie (Susan Kohner) le quitte, il finit par toucher le fond et pense au suicide avec ses partenaires James Darren et Susan Oliver.

Pour sa prestation d'un survivant juif de l'Holocauste dans « Exodus » (1960) d'Otto Preminger, il est gratifié d'un Golden Globe et d'un Laurel d’Or du meilleur second rôle masculin, le film évoque l'histoire de l'Exodus, le bateau qui amène des immigrants juifs en terre d'Israël sous la protection de Ari Ben Canaann, (Paul Newman) avec entre autres Eva Marie Saint, Peter Lawford et Jill Hawort.

Sur le tournage du film, Sal rencontre l'actrice d'origine anglaise Jill Hawort dans lequel ils dépeignaient de jeunes amoureux. (Selon le biographe de Mineo, Michael Gregg Michaud, Jill Haworth a annulé leurs fiançailles après l’avoir surpris en train de s'engager dans des relations sexuelles avec un homme. Ils restèrent des amis très proches jusqu'au décès de Sal Mineo qui n’a jamais démenti ce fait et assuma ouvertement par la suite sa bisexualité.

Dans le film d’aventure « Les fuyards de Zahrain » (1961) de Ronald Neame, l’histoire se déroule au Moyen-Orient où le chef nationaliste Sharif (Yul Brynner) doit être exécuté, il est libéré par ses partisans fanatiques, dont le cerveau de l'évasion Ahmed (Sal Mineo) un jeune étudiant musulman, aidé d’un américain (Jack Warden) et d’une brute sadique (Anthony Caruso), l’équipe s'enfuie à bord d'une ambulance prenant en otage l'infirmière (Madlyn Rhue).

Mais après ce film, ne recevant plus d’offre et se sentant éprouvé par sa perte soudaine de popularité, il se tourne vers le théâtre notamment avec « Something About a Soldier » (1962) de Ernest Kinoy jouant un jeune soldat idéaliste dans un camp d'entraînement de l'armée, et à la télévision où il apparaîtra dans une quarantaine de séries jusqu’en 1976. On peut citer en exemple ; le GI Vinnick recherché pour meurtre dans « Combat! » (1966) de Robert Altman ; le Président Gamal Zaki dans le drame policier Griff (1973) de Larry Cohen; Rachman Habib, l'assistant d'un chef consulaire meurtrier d'un pays du Moyen-Orient, dans l'épisode de Columbo « Un cas d'immunité » (1975) de Richard Levinson avec Peter Falk ; il dépeint un chef de culte dans les banlieues difficiles de Los Angelès dans la série « Section 4 » (1975) de Shawn Ryan.

C’est John Ford, qui le relance en 1963 pour camper un indien rebelle dans le western « Les Cheyennes » le capitaine Thomas Archer (Richard Widmark), un officier déchiré entre son devoir de soldat et son humanisme vis à vis des cheyennes est chargé à contrecœur de les pourchasser, Chemise Rouge (Sal Mineo) est le premier à tirer sur la cavalerie, avec les acteurs principaux, Carroll Baker, Dolores del Rio, Ricardo Montalban et Gilbert Roland.

Puis Joseph Cates l’engage dans un thriller psychologique « Qui a tué l'ours en peluche ? » (1965) de Joseph Cates, Norah (Juliet Prowse), disc-jockey dans une boîte de nuit, vit seule dans son appartement, elle reçoit une série d'appels téléphoniques obscènes et appel la police, repéré, l'appelant est en fait Lawrence Sherman ( Sal Mineo), un serveur dans la discothèque où travaille Norah, un jeune homme psychotique, voyeur qui l'observe dans son intimité, Lawrence finit par attaquer Norah et la violer violemment. Les policiers finiront par l'abattre.

Malgré que Sal Mineo s’est investi à fond dans ce rôle complexe et difficile, sa carrière resta sur la pente descendante. Après deux propositions sans rôle intéressant, en 1969, il met en scène et joue dans la pièce très controversée du dramaturge canadien John Herbert, « Fortune and Men's Eyes », il est Smitty, envoyé en prison pour trafic de drogue qui devient un chef de prison brutal, un huis-clos carcéral comportant des scènes de nudité et de rapports sexuels entre hommes avec les principaux protagonistes Wendell Burton et Michael Greer et Danny Freedman.

Pour son dernier rôle au grand écran il campe le chimpanzé le Dr. Milo dans le troisième volet de la saga « Les évadés de la planète des singes » (1971) de Don Taylor, avec Kim Hunter et Roddy McDonald.

Et puis c’est le drame, dans la nuit du 12 février 1976, Sal rentre chez lui après une répétition de la pièce « PS Your Cat Is Dead », après avoir garé sa voiture près de son appartement à West Hollywood, il est poignardé au cœur par un vagabond de 17 ans nommé Lionel Ray Williams, ce dernier arrêté et reconnu coupable fut condamné à la réclusion à perpétuité. Lors de son procès l’assassin reconnaît qu’il ne savait pas qui il était, il était simplement intéressé par de l'argent pour se payer de la drogue. Il obtient finalement une libération conditionnelle au début des années 1990.

Sal Mineo, James Dean, Natalie Wood - Dans le film de 1955 : La Fureur de Vivre

Sal Mineo repose à 37 ans près de son frère Michael au cimetière Gate of Heaven à Hawthorne, New York.

1961 - Pour le film : EXODUS - Globe d'Or - Meilleur second rôle masculin - Golden Globes, États-Unis.
1961 - Pour le film : EXODUS - Laurel d'Or - Meilleur second rôle masculin - Laurel Awards, États-Unis.