Main a signé à un contrat avec la Metro-Goldwyn-Mayer en 1940 et est resté avec le studio jusqu'au milieu des années 1950. Elle a fait six films avec Wallace Beery dans les années 1940, y compris Barnacle Bill (1941), Jackass Courrier (1942) et Bad Bascomb (1946). Elle a joué Sonora Cassidy, le chef cuisinier, dans Les Filles Harvey (1946). Le directeur, George Sidney, a fait remarquer dans le commentaire pour le film que Miss Main était une "grande dame" ainsi qu'une grande actrice qui a donné la plupart de ses chèques de paie au cours des années à l'appui d'une école.

Peut-être son rôle le plus célèbre est celui de Ma Kettle, qu'elle a joué d' abord dans The Egg and I en 1947 face Percy Kilbride comme Pa Kettle. Elle a été nominée pour un Academy Award de la meilleure actrice dans un second rôle de soutien et dépeint le personnage dans neuf autres Ma et Pa Kettle films.

Au début des années 1950, elle était apparue dans plusieurs comédies musicales MGM, y compris, Meet Me à St. Louis et La Belle de New York . Elle a joué Mme Wrenley dans le film tout-star du studio Il est un grand pays (1951). En 1954, Marjorie Main a joué ses derniers rôles pour le studio: Mme Hittaway dans The Long, Long remorques et Jane Dunstock à Rose Marie . En 1956, la performance du rôle principal comme la veuve Hudspeth dans le film à succès amicale Persuasion a été bien reçu, elle a été nominée pour un Golden Globe pour la meilleure actrice de soutien.

En 1958, Main est apparue deux fois plus robuste frontiers Woman Cassie Tanner dans les épisodes "Le Cassie Tanner Story" et "The Sacramento Story" sur NBC de l 'Ouest série télévisée, Wagon train. Dans le premier segment, elle rejoint Wagon train, jette son intérêt romantique sur Ward Bond comme Major Adams, et aide le train à localiser les chevaux nécessaires malgré une menace Paiute.

En 1974, un an avant sa mort, Main a assisté à la première de Los Angeles du film documentaire MGM. Ce fut sa première apparition publique depuis qu'elle a pris sa retraite en 1958. Lors de la fête post-première télévisée, elle a été accueillie par des acclamations d'enthousiasme et les applaudissements de la foule des spectateurs. Elle est morte d' un cancer du poumon le 10 avril 1975, à l' hôpital St. Vincent à Los Angeles, où elle avait été admise le 3 avril, à l'âge de 85 ans.

Elle est enterrée dans Forest Lawn Memorial Park dans les collines de Hollywood.