En 1913, il émigre aux États-Unis où il prend le nom de Milestone. Après avoir été représentant de commerce, il fit son service militaire dans l'Army Signal Corps et fut assistant-réalisateur sur des films de propagande militaire.

Après la guerre, il s'installe à Hollywood où il débute comme monteur avant d'être assistant-metteur en scène. Le scénario de " Bobbed Hair" (1925) mettant en scène Marie Prévost, Kenneth Harlan et Louise Fazenda permet de convaincre Howard Hugues de lui confier sa 1re réalisation en solo : "Seven Sinners" (1925) avec Marie Prévost et Clive Brook.

En 1929, il remporte son 1er Oscar en tant que meilleur réalisateur pour la comédie "Frères d'armes" (1927) avec Mary Astor qui relatait les aventures héroï-comiques de deux prisonniers de guerre américains qui s'évadaient de leur camp en se faisant passer pour des Arabes.

En 1930, grâce au film "A L'OUEST RIEN DE NOUVEAU" lui permet d'obtenir l'Oscar du meilleur film et du meilleur réalisateur, et ainsi atteindre une renommée internationale.

Il fût considéré à juste titre comme le cinéaste des hommes en guerre, non pas de ceux qui font les héros, mais plutôt du fantassin anonyme qui meurt sans gloire dans des combats douteux. De ce fait, " Commando De La Mort " et " La Gloire Et La Peur " furent particulièrement significatif.

Mais on lui doit aussi un classique du film sur le journalisme : "The Front Page " (1931) avec Adolphe Menjou, Pat O'Brien, Mary Brian et Edward Everett Horton et un excellent film noir : " L'Emprise Du Crime " (1946) avec Barbara Stanwick, Van Heflin, Lizabeth Scott et Kirk Douglas (dans sa 1re apparition au cinéma !!).

Ses amis les plus proches étaient Harold Lloyd, Gilbert Roland et Dana Andrews.

Grand cinéaste, il aura écrit 13 scénarios, produit 11 films, réalisé 47 films et quelques épisodes de 5 séries télévisées entre 1918 et 1969. Son dernier film était " Les Révoltés Du Bounty " (1962) avec Marlon Brando.

L’ouragan Sandy a eu raison de la réplique de l’historique trois-mâts HMS Bounty, long de 55 mètres, construite en 1962 et rendue célèbre au cinéma, qui a coulé au large de la Caroline du Nord, 14 de ses 16 membres d’équipage ayant à ce stade été secourus.

Douglas Fairbanks qui remet la statuette d'or à Lewis Milestone à la remise des Oscars en 1929.

1929 - FRÈRES D'ARMES - Oscar du meilleur réalisateur, États-Unis.

Son empreinte d'immortalité repose au Walk of Fame, au 7021 Hollywood Boulevard.