Recruté par le réalisateur Alfred Weidermann il fait ses premiers pas au cinéma dans «L'inutile sacrifice» (1957) un drame de guerre à petit budget où il incarne un pilote d'aviation lâche et cynique, et pour Eugen York un meurtrier effrayant au regard glacé dans «L'étau» (1957) avec Hans Albers. Son personnage d'anti-héros et de tueur lui dessinent un profil cinématographique de sale type qui va lui coller à la peau durant toute sa carrière… Il enchaîne en jeune sous-marinier au caractère maussade avec le drame de guerre «UB 55, corsaire de l'océan» (1957) de Frank Wisbar, et du même réalisateur, en sergent conscient de la folie du Führer lors de la bataille de Stalingrad dans «Chiens, à vous de crever !» (1958). Il côtoie Michel Simon dans le film d'horreur de Victor Trivas «La femme nue et Satan» (1959) où tout deux se livrent à d'étranges expériences.

Sollicité en France, il prête ses traits sous la direction de cinéastes réputés comme Henri Decoin pour «La chatte sort ses griffes» (1959) avec Françoise Arnoul dite la Chatte qui subit un traitement choc par le docteur nazi Hollwitz ; avec Claude Autant-Lara, il campe un officier allemand dont sa femme s'éprend d'un parachutiste français dans «Le bois des amants» (1960) avec Gert Fröbe et Laurent Terzieff , il retrouve l'acteur en objecteur de conscience dans «Tu ne tueras point !» (1960) ; pour Georges Lautner, il est Théo un homme de main dans le cultissime «Les tontons flingueurs» (1963) avec une pléiade d'acteurs dont, Lino Ventura, Bernard Blier, Françis Blanche, Jean Lefebvre, Robert Dalban.

En Italie, Gianfranco Parolini l'intègre dans son film d'espionnage «Les Diamants du Mékong» (1963) ; et Alberto Cardone dans «Espionnage à Bangkok pour U-92» (1964); il n'échappe pas aux westerns spaghettis très à la mode a cette époque citons entre autres «Colt et dollars» (1964) de Mario Caiano avec Rod Cameron sur une musique d'Ennio Morricon ; «Les aigles noirs de Santa Fe» (1964) de Alberto Cardone avec Serge Marquand; «Trinita, prépare ton cerceuil!» (1967) de Ferdinando Baldi avec Terence Hill ; et du même réalisateur «Le salaire de la haine» (1968) ou encore «Django porte sa croix» (1968) de Enzo G. Castellari avec Françoise Prévost; et dans le film d'horreur de Dario Argento «Le chat à neuf queues» (1971) il s'adonne à des expériences génétiques avec Karl Malden … Les réalisateurs allemands ne l'oublient pas, il campe un dangereux criminel dans «Fluchtweg St. Paulin» (1971) de Wolfgang Staudte avec Christiane Krüger, il est méconnaissable dans le rôle de l'albinos, un violeur et tueur dans «Le souffle de la mort» (1976) de Jürgen Goslar avec Trevor Howard.

Un CV cinématographique prolifique de 80 films, 200 pièces de théâtre et une centaine de téléfilms ou de séries télévisées, des séries criminelles comme «Der Kommissar », «Sonderdezernat K1» «Derrick» ou encore la série policière «Tatort». Horst Frank s'est marié quatre fois, une première fois en 1960 avec l'actrice Chariklia Baxevanos une fille Désirée est née de leur union, qui se termine en 1961, deux autres enfants sont nés de son dernier mariage avec l'actrice Brigitte Kollecker marié en 1979 jusqu'à son décès le 25 mai 1999 d'une hémorragie cérébrale quelques jours avant son 70e anniversaire.