Il commence à jouer au théâtre alors qu'il est encore enfant. Pendant la Seconde Guerre mondiale, il met en veilleuse sa carrière d'acteur de théâtre et s'engage dans l'armée américaine pendant seize ans. Il travaille à l'occasion pour la radio des forces armées. Il participe également à l'ouverture du premier bureau d'informations de l'armée qui fournit une assistance technique à des films et des émissions de télévision.

Au milieu des années 1950, il devient conseiller technique pour la série télévisée The Phil Silvers Show. Sur le plateau, après les encouragements de Phil Silvers lui-même, il renoue avec sa carrière d'acteur en tenant de petits rôles.

En 1960, après une brève apparition dans Spartacus de Stanley Kubrick.

Il amorce sa carrière cinématographique avec The Little Shepherd of Kingdom Come réalisé par Andrew V. McLaglen. Il apparaît ensuite dans plusieurs films hollywoodiens de premier plan où il assume des seconds rôles de plus en plus importants, notamment dans Charade (1963), La Meurtrière diabolique (Strait-Jacket, 1964), Chut... chut, chère Charlotte (Hush… Hush, Sweet Charlotte, 1964), Le Vol du Phœnix (The Flight of the Phœnix, 1965), Les Prairies de l'honneur (Shenandoah, 1965), Les Douze Salopards (The Dirty Dozen, 1967) et L'Étrangleur de Boston (The Boston Strangler, 1968).

En 1968, il est nommé pour le Golden Globe du meilleur acteur dans un second rôle et reçoit l'Oscar du meilleur acteur dans un second rôle pour son rôle du prisonnier Dragline dans Luke la main froide (Cool Hand Luke).

Pendant les années 1970, il joue surtout dans plusieurs productions aux films catastrophe à gros budgets, dont Airport (1970), qui lui vaut d'être de nouveau nommé pour le Golden Globe du meilleur acteur dans un second rôle, Les Cordes de la potence (Cahill U.S. Marshal, 1973), Tremblement de terre (Earthquake, 1974) et Mort sur le Nil (Death on the Nile, 1978).

Il se distingue aussi dans la série de film potache de Leslie Nielsen, Y a-t-il un flic pour sauver la reine ? et ses suites.

Au début des années 1980, sa carrière connaît un ralentissement marqué. Il se tourne alors vers l'écriture et signe deux romans policiers. En 1984, il revient sur le devant de la scène en tenant un rôle important dans Bolero, un gros succès au box-office. De 1988 à 1991, il joue le rôle de Carter McKay, personnage qui apparaît très régulièrement dans la série télévisée Dallas.

À partir des années 2000, ses apparitions se font rares. Il tient toutefois un second rôle important dans The Gambler en 2014.

Malade depuis plus d'un an, George Kennedy était en soins palliatifs depuis un mois à l'hôpital.

1993 - Par la Convention ShoWest - Prix Spécial du Mérite, États-Unis.

1990 - Botte d’Or - Le Prix de la Botte d'Or, États-Unis.

1968 - Pour le film : Luke la main froide - Oscar - Meilleur second rôle masculin, États-Unis.

1968 - Pour le film : Luke la main froide - Laurel d’Or - Meilleur second rôle masculin, États-Unis.

Kennedy a une étoile sur l'Hollywood Walk of Fame, au 6352 Hollywood Boulevard à Hollywood, en Californie.