Dans son autobiographie, Call me Crazy, elle raconte avoir été violée par son père de sa naissance jusqu'à ses douze ans. Lors de ces agressions, il lui transmet un herpès vaginal. En 1983, son père meurt du sida, peu de temps après avoir révélé son homosexualité. La même année, son frère aîné, Nate, lui aussi acteur, se tue dans un accident de voiture quelques mois avant la remise des diplômes du lycée, accident que sa sœur assimile à un suicide.

Carrière
Sa carrière débute à douze ans comme choriste dans un café-théâtre. Un découvreur de talents la remarque à quinze ans alors qu'Anne Heche joue en amateur au théâtre de son lycée. Elle refuse d'abord un engagement dans la série As the World Turns pour continuer à soutenir sa famille.

Finalement à dix-sept ans, après l'obtention de son diplôme, elle part à New York pour jouer dans Another World le rôle des deux jumelles Vicki Hudson Frame et Marley McKinnon. Son interprétation pendant quatre ans dans la série lui vaut un Daytime Emmy Award en 1991. Elle quitte la série la même année pour se lancer dans le cinéma.

Succès au cinéma
Anne Heche joue dans Mariage ou Célibat en 1996, puis dans La Jurée aux côtés de Demi Moore. Mais c'est le rôle de l'épouse de Johnny D. Pistone (interprété par Johnny Depp) dans Donnie Brasco qui lui attire les louanges de la critique. On la retrouve ensuite dans Volcano aux côtés de Tommy Lee Jones, dans le film d'horreur Souviens-toi... l'été dernier, puis sa prestation dans le film Des hommes d'influence de Barry Levinson avec Robert De Niro et Dustin Hoffman lui vaut le National Board of Review Award pour le meilleur second rôle féminin. Elle tourne ensuite successivement dans 6 jours, 7 nuits avec Harrison Ford, Psycho (remake du célèbre film d'Alfred Hitchcock) de Gus Van Sant avec Vince Vaughn et Julianne Moore, sans oublier Loin du paradis où elle retrouve Vince Vaughn dans une nouvelle version du film français Force majeure et également dans John Q aux côtés de Denzel Washington.

Elle fait ensuite ses débuts à Broadway en 2002 dans Proof, le drame écrit par David Auburn, crédité d'un Tony Award. Elle reçoit les éloges des critiques de théâtre et la pièce reste dans les annales récentes parmi celles ayant été jouées le plus longtemps, hors comédie musicale. Elle récidive en 2004 aux côtés d'Alec Baldwin, avec une reprise de la comédie Train de luxe dans le rôle de Lily Garland, initialement créé au cinéma par Carole Lombard en 1934. Sa prestation lui vaut une nomination pour les Tony Awards.

Retour à la télévision
Moins sollicitée par le cinéma où Anne Heche n'arrive plus à retrouver le succès, elle se tourne vers la télévision et enchaîne les participations en tant qu'invitée vedette dans différentes séries télévisées (Ally McBeal en 2001, Everwood (2004), Nip/Tuck (2005), ainsi que dans des téléfilms, dont Les Fantômes de l'amour (2005), Un Noël à New York (2005), Fatal Desire (2006) et surtout Le Choix de Gracie (Gracie's Choice) avec Kristen Bell. Son interprétation d'une mère abusive et droguée lui vaut en 2004 une nomination aux Emmy Awards.

De 2006 à 2008, elle est l'héroïne de la série Men in Trees : Leçons de séduction, où elle joue le rôle d'une conseillère en relation qui, après avoir appris que son fiancé la trompait, se retrouve bloquée dans une petite ville en Alaska remplie d'hommes célibataires.

En 2020, elle participe à la saison 29 de l'émission Dancing with the Stars.

Vie privée
Anne Heche annonce en 1997 sa relation avec Ellen DeGeneres et vivra avec elle pendant trois ans et demi. En août 2000, quelques jours après leur rupture, on la retrouve errante dans le désert à Fresno, dans la banlieue rurale de Los Angeles. Elle frappe à une porte pour demander de l'eau et tient des propos incohérents à la personne qui vient lui ouvrir. Cet incident, alors qu'elle était sous l'emprise de la drogue, lui a valu beaucoup de moqueries et sa réputation de « crazy » (« folle »). C'est un message plein de colère qu'Anne Heche publie en 2005 sur le forum de son site officiel. L'actrice reproche à sa mère de participer à des conférences de l'association ultra-conservatrice Focus on the Family. Lors de ses conférences, Nancy Heche prétend que la prière peut guérir l'homosexualité et que l'actrice aurait quitté Ellen DeGeneres grâce à ses prières.

Elle épouse en 2001 Coleman Laffoon avec lequel elle a un fils, Homer. Le couple se sépare fin 2007 et divorce en 2009. La même année, elle donne naissance à un autre fils, Atlas, issu de sa relation avec son nouveau compagnon, James Tupper. En 2018, elle annonce leur séparation.

Mort
Le 5 août 2022, Anne Heche est victime d'un grave accident de voiture à Los Angeles. Au volant d'une Mini Cooper, elle percute le garage d'un immeuble puis, après avoir redémarré le véhicule, une villa. Lors de cette deuxième collision, la voiture prend feu. Une soixantaine de pompiers sont mobilisés pendant plus d’une heure pour lui venir en aide.

Alors qu'elle est dans le coma, elle est visée par une enquête pour conduite en état d'ivresse ou sous l'emprise de stupéfiants (« driving under the influence » ou DUI). Quelques jours après les faits, sa famille annonce qu'elle est toujours dans le coma et qu’elle ne s'attend pas à ce qu’elle survive à une lésion cérébrale anoxique sévère. Plus aucune activité cérébrale n'étant constatée, son décès est prononcé selon la loi californienne le 12 août 2022.