Scott avait l'intention d'être un médecin comme son père, Zachary Scott Sr. (1880-1964), mais après avoir fréquenté l'Université du Texas pendant un certain temps, il a décidé de passer à l'action. Il a signé comme groom sur un cargo qui l'a emmené en Angleterre, où il a joué au théâtre pendant un certain temps avant son retour à Austin et a commencé à jouer dans un théâtre local.

Alfred Lunt a découvert Scott au Texas et l'a convaincu de déménager à New York City, d'ou il est apparu sur Broadway. Scott a fait ses débuts sur Broadway dans un renouveau d'Ah, Wilderness ! En 1941 avec un petit rôle de barman. Trois ans plus tard, Jack Warner l'a vu dans une émission de The Endearing Young Charms ils ont conclu un contrat pour apparaître dans Le masque de Dimitrios.

Il est apparu l'année d'après dans Mildred Pierce au côté de Joan Crawford, qui l'a fait monté en haut de l'affiche.
En 1946, les exposants l'ont élu la troisième «star de demain» la plus prometteuse.

Pendant cette période, Scott et sa première épouse Elaine Anderson ont socialisé régulièrement avec Angela Lansbury et son premier mari, Richard Cromwell. Elaine Scott a rencontré Zachary Scott à Austin et aussi chef de scène pour la production originale d'Oklahama ! Les Scott avaient ont eu un enfant ensemble, Waverly Scott.

Zachary Scott a aimé jouer des rôles de scélérats et le public a également apprécié ces représentations. Scott a joué dans des films tels que L’homme du Sud, L’infidèle, Eternel tourment, Boulevard des passions, La garce, Wings of Danger et L’ombre sur le mur, en face de Nancy Davis Reagan et Ann Sothern.

Il a ensuite joué dans "La jeune fille" de Luis Buñuel (1960) ou il tenait le rôle du garde-chasse, le deuxième film de langue anglaise de Buñuel.

En 1950, Scott a été impliqué dans un accident de rafting. Aussi pendant cette année, il a divorcé de sa première épouse, Elaine, qui a ensuite épousé l'écrivain John Steinbeck. Peut-être en raison de ces développements ou en raison d'une crise de box-office, Scott a succombé à une dépression qui, à son tour, a limité son action. Depuis que Warner Bros. n'a pas continué à promouvoir ses films, il est retourné à la scène et est également apparu à la télévision. Au cours de cette période, Scott s'est remarié et lui et sa deuxième femme, l'actrice Ruth Ford, ont aussi un enfant ensemble (il a adopté sa fille d'un mariage antérieur). Il est retourné à Austin, où il est mort d'une tumeur cérébrale à l'âge de 51 ans.

Une étoile lui est dédiée sur le Walk of Fame au 6349 Hollywood Boulevard.
Un centre de théâtre à Austin porte son nom.