Tomas Milian avait tourné ses premiers films sous la direction de Mauro Bolognini dès la fin des années 1950 : Les Garçons et Le Bel Antonio. Il avait continué alors pendant un certain temps d'interpréter des rôles de bourgeois blasés dans des films comme Les Dauphins et Les Deux rivales de Francesco Maselli, L'Imprévu de Alberto Lattuada, l'épisode de Boccace 70 de Luchino Visconti, Le Désordre de Franco Brusati, La Mer à boire de Renato Castellani et Mademoiselle de Maupin de Mauro Bolognini. Alors qu'il joue également à la même époque dans des films de guerre tels que Les Partisans attaquent à l'aube de Nanni Loy et Des filles pour l'armée de Valerio Zurlini, ainsi que dans l'épopée hollywoodienne L'Extase et l'agonie de Carol Reed, il ne va pas tarder à s'investir corps et âme dans un genre nouvellement à la mode : les westerns spaghetti.

À partir de 1966 et pendant une dizaine d'années, l'acteur va être la star de nombreux westerns italiens, en faisant équipe avec le maître du côté série B du genre Sergio Sollima sur trois films : Colorado, Il était une fois en Arizona et Saludos hombre. Il donne de même le hors-la-loi plus ou moins sauvage dans Les Tueurs de l'ouest de Eugenio Martin, Tire encore si tu peux de Giulio Questi, Sentence de mort de Mario Lanfranchi, Trois pour un massacre et On m'appelle Providence de Giulio Petroni, Compañeros, Far West Story et Le Blanc le jaune et le noir de Sergio Corbucci et The Last movie de Dennis Hopper. En parallèle, il travaille avec des réalisateurs aussi emblématiques de cette époque que Carlo Lizzani (Bandits à Milan), Lucio Fulci (Liens d'amour et de sang, La Longue nuit de l'exorcisme et Quatre de l'apocalypse) et Liliana Cavani (Les Cannibales).

Dès le milieu des années 1970 et Brigade volante de Stelvio Massi, Tomas Milian se reconvertit sans trop d'hésitations au genre policier, d'abord violent et cynique comme dans La Rançon de la peur, Bracelets de sang, Brigade spéciale et Le Cynique l'infâme le violent de Umberto Lenzi, ainsi que Folle à tuer de Yves Boisset, puis de façon franchement plus comique, grâce à son personnage phare du flic aux méthodes peu orthodoxes Nico Giraldi, dont il endossera la barbe et le bonnet dans pas moins de onze films, tous réalisés par Bruno Corbucci : Flics en jeans, Un flic très spécial, Nico l'arnaqueur, Brigade anti-mafia, Brigade anti-gangster, Meurtre sur le Tibre, Delitto a Porta Romana, Delitto al ristorante cinese, Delitto sull'autostrada, Crime en Formule 1 et Pas folle le flic ! Au moins aussi populaire était alors son autre rôle mémorable de Monnezza dans Le Cave sort de sa planque et Echec au gang de Umberto Lenzi, L'Exéctueur vous salue bien de Stelvio Massi et Uno contro l'altro praticamente amici de Bruno Corbucci. Face à ces mastodontes comiques, ses autres films ont au mieux rencontré un succès d'estime : Folies bourgeoises de Claude Chabrol, La Luna de Bernardo Bertolucci, Identification d'une femme de Michelangelo Antonioni et Monsignor de Frank Perry.

Dernier revirement d'un parcours pour le moins imprévisible, le retour de Tomas Milian à partir des années 1990 aux États-Unis, où il interprète dès lors des personnages secondaires à caractéristiques ethniques chez Abel Ferrara (Cat chaser), Tony Scott (Revenge), Syndey Pollack (Havana), Oliver Stone (JFK), Andy Tennant (Coup de foudre et conséquences), Steven Spielberg (Amistad), James Gray (The Yards) et Steven Soderbergh (Traffic – pour lequel il reçoit en 2001 le prix de la Screen Actors Guild en tant que membre du Meilleur ensemble).