Walsh a réalisé une cinquantaine de films muets entre 1914 et 1929. Également scénariste ou acteur de plusieurs d'entre eux, il fait preuve d’un sens artistique très sûr et contribue à la fondation du film noir avec The Regeneration (1915). Son féerique Voleur de Bagdad (The Thief of Bagdad, 1924) avec Douglas Fairbanks remporte un immense succès et compte parmi les grands classiques du cinéma muet. Désormais influent et respecté à Hollywood, il dirige les stars de l'époque, Pola Negri dans East of Suez (1925), Lionel Barrymore dans The Lucky Lady (1926) et Gloria Swanson dans Faiblesse humaine (Sadie Thompson, 1928), d'après Rain, une œuvre de Somerset Maugham. Il obtient également un grand succès avec Au service de la gloire (What Price Glory, 1926).

Walsh retrouve d'abord John Wayne pour un western, l'Escadron noir (The Dark Command, 1940), puis participe à la construction du « mythe » Humphrey Bogart avec Une femme dangereuse (They Drive by Night, 1940) et la Grande Évasion (High Sierra, 1941). Il tourne ensuite une comédie romantique avec Olivia de Havilland et James Cagney, Strawberry Blonde (1941), considéré comme un de ses chefs-d’œuvre, où il décrit la vie sentimentale de personnages ordinaires avec une grande finesse. Il réalise également un mélodrame avec Marlène Dietrich l'Entraîneuse fatale (1941) et un film d'espionnage avec George Raft, Intrigue en Orient (Background To Danger, 1943), d'après un roman d’Eric Ambler.

Dans la même période, il réalise six films avec Errol Flynn : un western, la Charge fantastique (They Died With Their Boots On, 1941), une comédie, Gentleman Jim (1942) et quatre films qui participent de l’effort de guerre, Sabotage à Berlin (Desperate Journey, 1942), Du sang sur la neige (Nothern Pursuit, 1943), Saboteur sans gloire (Uncertain Glory, 1944) et Aventures en Birmanie (Objective, Burma !, 1945).

Après la guerre, il dirige Alan Ladd dans une comédie dramatique, Sa dernière course (Salty' O Rourke, 1945) et Jack Benny dans une fantasmagorie, The Horn Blows at Midnight (1945), puis navigue avec bonheur dans tous les genres.

Il signe également de grands westerns : la Vallée de la peur (Pursued, 1947), Cheyenne (1947), la Rivière d'argent (Silver River, 1948), la Fille du désert (Colorado Territory, 1949), Une corde pour te pendre (Along The Great Divide, 1951), les Aventures du capitaine Wyatt (Distant Drums, 1951), Victime du destin (The Lawless Breed, 1952), Bataille sans merci (Gun Fury, 1953), la Brigade héroïque (Saskatchewan, 1954), Un roi et quatre reines (A King And Four Queens, 1956), la Blonde et le Shérif (The Sheriff of Fractured Jaw, 1958) et la Charge de la huitième brigade (A Distant Trumpet, 1964).

Walsh, dont l’abondante filmographie compte d’admirables chefs-d’œuvre, est considéré comme un auteur majeur du cinéma américain et apprécié pour son style lyrique, picaresque, coloré, et sa mise en scène percutante et dynamique. Ce personnage haut en couleur s’est notamment distingué par la sensibilité et la dignité de ses portraits de femmes.

Il est l'auteur d'une autobiographie intitulée Un demi-siècle à Hollywood (Each Man in His Time, 1974) et d'un roman, la Colère des justes (1972).