Fils ainé de Coke Wisdom et de Martha O'Neal (née Miller), Patrick O'Neal vient au monde le 26 décembre 1927 à Ocala dans l'Etat de Floride aux Etats-Unis. Il a un frère Michael. Après avoir obtenu son diplôme d’études secondaires, il s'inscrit à la Université de Floride à Gainesville où il se spécialise dans la section théâtre, puis rejoint la compagnie théâtrale les « Florida Players ».

Lors de l’entrée en Guerre des Etats-Unis, Patrick O'Neal s'engage dans l'United States Army Air Corps et sert pendant la guerre de Corée. Pendant son engagement, il réalise des courts métrages d'entraînement pour le Signal Corps. Après 15 mois de service, démobilisé, il déménage à New York et poursuivi des études d'art dramatique à l'Actors Studio et au Neighborhood Playhouse.

Au début des années 50, il remplace Tony Randall dans la comédie à succès de Broadway « Oh, Men ! Oh, les femmes ! ». Après un rôle important dans « The Far Country » (1961), il interprète le rôle principal celui du révérend défroqué Shannon, face à Bette Davis et Margaret Leighton dans « La nuit de l'iguane » de Tennessee Williams.

Grand gaillard d'1,85 m, fringant jeune premier, au style raffiné, mais le regard intense et froid voire cynique, Patrick O'Neal n'était pas destiné à jouer les romantiques. Il débute au cinéma en 1954 dans un film d'horreur « Le tueur porte un masque » de John Brahm, dans le rôle d'un lieutenant de police qui cherche à démasquer le magicien Don Gallico (Vincent Price) et la même année, le félon Walter Blunt dans le film historique « Le chevalier du roi » de Rudolph Maté, aux cotés de Tony Curtis et Janet Leigh.

On le retrouve six ans plus tard en médecin dans un drame romantique « Du haut de la terrasse » de Mark Robson avec dans les rôles principaux Paul Newman, Joanne Woodward et Myrna Loy, Dans une épopée humaine et grandiose « Le cardinal » (1963) d'Otto Preminger, il donne la réplique à Romy Schneider et Raf Vallone qui campe le Cardinal Quarenghi, et John Huston le cardinal Glennon.

Il s’illustre également dans la peau d’un des prisonniers retenus par les Japonais dans un camp en pleine jungle où chacun à ses propres méthodes pour survivre dans le drame de guerre de Edward Dmytryk « Un caïd « (1965); un officier sycophante et odieux dans le film de guerre « Première victoire » (1965) d’Otto Preminger avec au casting John Wayne et Kirk Douglas ; le Major Albert Steadman lors de la guerre de sécession dans le western de Edward Dmytryk « Alvarez Kelly » (1966), avec Richard Widmark et William Holden dans le rôle titre.

Par la suite ses personnages qui jonglent entre l'héroïsme, où la méchanceté élégante, l'entraînent vers une carrière jalonnée de rôles ombrageux voire violents. Citons le psychiatre Oliver West dans « L’homme à la tête fêlée » (1966) de Irvin Kerschne, il tente de guérir Sean Connery un poète qui, par manque d'inspiration est devenu belliqueux et déprimé ; un tueur psychopathe dans le thriller gore « La chambre des horreurs » (1966) d'Hy Averbackn où il est obligé d'amputer sa propre main pour éviter l'exécution, bientôt il arme son bras d'un crochet, et exécute sa vengeance ; un détective privé dans le policier « Les tueurs sont lâchés » (1968) de Sheldon Reynolds, il est engagé par une compagnie d'assurance pour enquêter sur un magnat du transport maritime (John Gielgud ) suspecté de couler délibérément ses propres navires pour toucher l'argent de l'assurance ; un tueur à gages dans « Stiletto » (1969) de Bernard L. Kowalski où il doit éliminer un autre tueur à gages de la mafia qui à décidé de se retirer, sachant trop de choses sur ses anciens employeurs ; avec la même virtuosité, il campe l’officier espion nommé Yorgi dans un groupe d’aventuriers dont leur mission est de récupérer un document confidentiel « La lettre du Kremlin » (1970) de John Huston.

Dans le western « El Condor » (1970) de John Guillermin, une bande d'Apaches dont Jim Brown et Lee Van Cleef cherchent à s'emparer d'un dépôt d'or dans le fort mexicain d'El Condor tenu par le général Chavez (Patrick O'Neal). Son profil ténébreux l'entraîne dans le film d'horreur de Theodore Gershuny « Nuit silencieuse, nuit sanglante » (1973) où il est le premier assassiné sauvagement à coups de hache par un dément qui se venge contre les notables qui avaient tué une dizaine d'années auparavant, sa sœur, infirmière dans un asile d'aliénés. Il retrouve John Huston pour « Independence » (1976), dans un registre plus sobre, il incarne le président des Etats-Unis George Washington dans « Independence »avec Anne Jackson et E. G. Marshall.

Un autre rôle principal de dur à cuire, en tant que détective privée - Dans le film : Les Tueurs sont Lâchés en 1968 avec Joan Hackett

A partir des années 80, Patrick O'Neal se consacre davantage à des œuvres caritatives, néanmoins on le voit encore dans cinq films dont « Contre enquête » (1989) de Sidney Lumet dans le rôle d'un procureur de district, et dans son dernier film « Piège en haute mer » (1992) de Andrew Davis, il est le Capitaine Adams a bord du cuirassé USS Missouri qui est pris en otage avec Steven Seagal et Tommy Lee Jones le chef des terroristes.

Il fut marié en 1956, avec Cynthia O'Neal, un mannequin et actrice qui lui donna deux enfants. Parallèlement à sa carrière de comédien, il était également, avec sa femme et son frère, le propriétaire de plusieurs restaurants dans Manhattan.

Atteint d'un cancer et de la tuberculose Patrick O'Neal décède le 9 septembre 1994 à l'âge de 66 ans d'une insuffisance respiratoire au centre médical catholique de Saint Vincent à Manhattan.