En 1944, Elia Kazan l'emmène à Hollywood comme assistant pour son film le Lys de Brooklyn (A Tree Grows in Brooklyn, 1945). Intéressé par le cinéma, il reste en Californie à la fin du tournage et participe à la rédaction des dialogues de Carabbean Mistery (1945) de Robert D. Webb et retrouve John Houseman pour travailler sur un documentaire d'incitation civique, Tuesday in November (1945).

Nicholas Ray repart à New York pour reprendre ses activités théâtrales, mais revient plus tard à Hollywood pour signer son premier film, les Amants de la nuit (They Live by Night, 1948), un sujet social et policier produit par John Houseman pour la RKO. On y trouve déjà les thèmes qu'il développera dans toute son œuvre : histoire d'amour tragique entre des jeunes gens en révolte contre la société, rôle d'un aîné responsable qui cherche à aider les autres, conflit avec l'image du père, marginalité effarée, violence et rencontre entre l'amour et la mort.

Le studio lui offre ensuite la réalisation d'une adaptation d'un roman de Vicky Baum, A Woman's Secret (1949), dont il s'acquitte scrupuleusement. L’acteur Humphrey Bogart produit son film suivant, dont il tient la vedette, les Ruelles du malheur (Knock on Any Door, 1949), l'histoire d'une amitié entre un jeune délinquant et un homme de loi.

Après un drame psychologique avec Joan Fontaine et Robert Ryan, Born to be Bad (1950), il retrouve Humphrey Bogart pour l'adaptation d'un roman de Dorothy B. Hugues, le Violent (In A Lonely Place, 1950), consacré à l'histoire d'un scénariste qui détruit sa vie et son amour pour une femme à cause de son tempérament violent : un sujet qui concorde avec les préoccupations du cinéaste et dont il transcende l’argument mélodramatique par un style fiévreux, émouvant et d'une belle fluidité.

Il tourne encore la Maison dans l'ombre (On Dangerous Ground, 1950), tiré du roman de Gérard Butler, Mad With Much Heart, où Ida Lupino et Robert Ryan sont réunis dans un étrange thriller où l'on assiste à la naissance d’un amour entre un policier violent et une aveugle.

Après un film de commande consacré à l’aviation, les Diables de Guadalcanal (Flying Leathernecks, 1951), avec John Wayne, il reprend sans les signer les films Racket (The Rackett, 1951) de John Brahm et Macao (1952) de Josef von Sternberg, puis réalise, avec son ami Robert Mitchum en vedette, un bouleversant mélodrame dans le milieu du rodéo, les Indomptables (The Lusty Men, 1952).

La critique européenne le considère déjà comme un des auteurs majeurs de sa génération, mais, en revanche, son caractère indépendant n’inspire guère confiance aux producteurs d’Hollywood. Après être resté deux ans sans travail, il met en scène un western de série B, avec Joan Crawford et Sterling Hayden, Johnny Guitare (Johnny Guitar, 1954) devenu un film culte et enchaîne avec un autre western tout aussi fiévreux et personnel, À l'ombre des potences (Run for Cover, 1955), dont James Cagney tient la vedette.

Ray réalise la même année un film qui le rend mondialement célèbre, la Fureur de vivre (Rebel Without A Cause, 1955), avec James Dean et Natalie Wood. Cette histoire de délinquance juvénile et d'amour contrarié est filmée avec une sensibilité et un talent tels que le public, et particulièrement les jeunes, s’est identifié massivement aux héros.

Devenu un metteur en scène très en vue grâce à ce succès, il réalise l'Ardente Gitane (Hot Blood, 1956), un mélodrame sur les gitans, dont Jane Russel est la star ; puis Derrière le miroir (Bigger Than Life, 1956), description des effets de la drogue chez un professeur joué par James Mason, dans lequel il expérimente des figures plastiques au chromatisme somptueux.

Il tourne encore une version lyrique de la vie de Jesse James, le Brigand bien aimé (The True Story of Jesse James, 1957), transpose en cinémascope noir et blanc le roman de René Hardy, Amère Victoire (Bitter Victory, 1957), pour en faire une analyse impitoyable de la confusion des sentiments face aux impostures liées à la guerre, pousse le lyrisme aux frontières de l'abstraction avec la Forêt interdite (Wind Across The Everglades, 1958), puis transforme un film de gangsters, Traquenard (Party Girl, 1958), en chorégraphie où les mouvements de caméra, le jeu des couleurs et la mise en scène rageuse atteignent des sommets de poésie.

Après une œuvre superbe sur un couple d'esquimaux, les Dents du diable (The Savage Innocents, 1960), il réalise une superproduction biblique, le Roi des rois (Kings of Kings, 1961), suivie d’une superproduction historique, les Cinquante-cinq jours de Pékin (55 Days at Peking, 1963), dans laquelle il ne réussit que partiellement à imposer son style et sa thématique.

Suivent dix années d’errance et de projets non aboutis. Ray revient ensuite avec un film d'avant-garde qu'il produit lui-même, We Can't Go Home Again (1973-1976), mais pour lequel il ne trouve pas de distributeur. Puis il signe et interprète The Janitor (1974), un sketch du film néerlandais Rêves humides (Wet Dreams).

En 1977, le réalisateur allemand Wim Wenders lui confie un rôle dans l'Ami américain (Der Amerikanische Freund). L'amitié des deux hommes va conduire ceux-ci à collaborer à nouveau pour un film magnifique et terrible, Nick's Movie (Lightning Over Water, 1980), récit autobiographique de l’agonie de Ray, atteint d'un cancer, documentaire plein de grâce et d’émotion.