Pendant les années 20, elle est une actrice très populaire à Broadway et se trouve admirée par les autres acteurs pour son habilité à jouer facilement. Pendant le début des années 30, elle dépose ses valises à Hollywood et signe un contrat avec la Warner.

Elle y obtient quelques seconds rôles dans des drames et films policiers. En 1937, au 20ème film du même genre, elle rencontre le talentueux Humphrey Bogart. Le tournage de "FEMMES MARQUÉES " avec Bette Davis et Lola Lane en vedettes féminines ne sont pas des rivales pour elle.
Le 21 août 1938, Mayo et Humphrey sont mariés jusqu'au 10 mai 1945. Ils n'eurent aucun enfant.

En famille avec Humphrey Bogart et leur chien

Le début de la galère commence pour l'actrice : Mayo est très portée sur la bouteille et Bogie suis le rythme de son épouse. Les beuveries sont nombreuses et entre eux rien ne va ! Les disputes et les violences conjugales sont quotidiennes ! Bogart est un gentleman, il ne frappe pas sa femme bien qu'elle ait manquée de l'assassinée en le poignardant (ce coup sera cachée à la presse afin de ne pas ternir l'image de l'acteur) (il gardera la cicatrice).

Lorsque qu'Humphrey rencontre Lauren Bacall en 1944 sur " Le Port De L'Angoisse ", il a peur des réactions que sa femme pourrait avoir envers lui, mais surtout envers Lauren. Bien que Mayo promette d'entrer en cure de désintoxication, Bogart prépare secrètement les papiers du divorce et l'obtient 11 jours avant son remariage.

Mayo ne décrochera jamais la gloire, elle sombrera dans l'alcoolisme et la dépression après que Bogart l'ai abandonnée.

Mayo est décédée le 9 juin 1951 à Multhomah, dans l'Orégon.