Par ailleurs, forte d'une solide expérience radiophonique, Mary Astor est naturellement sollicitée par le parlant. Sans jamais devenir une vedette, elle fut toujours une actrice de grand talent, s'acquittant avec la même justesse d'un rôle ingrat dans l'épouse hypocrite de la Belle de Saigon (V. Fleming, 1932) et d'un rôle sympathique dans Dodsworth (W. Wyler, 1936), où elle irradie le charme et la sérénité. Les années n'entament en rien ses possibilités. Trop âgée pour le rôle, elle est cependant une inoubliable Brigid 0'Shaughnessy, pleine de duplicité, névrosée et ravageuse, dans le Faucon maltais (J. Huston, 1941). Dans le Grand Mensonge (E. Goulding, 1941), qui lui vaut un Oscar (best supporting actress), elle tient bravement tête à Bette Davis. Discrète et effacée, elle est à nouveau parfaite dans le rôle de la mère dans le Chant du Missouri (V. Minnelli, 1944).

Si on la voit moins souvent dans les années 50, ses créations attestent que l'actrice, intelligente et vive, est capable de se renouveler avec brio : elle sait, en effet, incarner la "grande dame du théâtre" brève et tranchante de Young Blood Hawke (D. Daves, 1964) et la vieille dame rongée de secrets dans Chut, chut, chère Charlotte (R. Aldrich, 1965). Son secret, c'est peut être d'avoir préféré les bons rôles aux premiers rôles. Elle a écrit son autobiographie, My Story (suivie de Life on Film}, puis quelques romans. Elle a tournée plus de 120 films.