En 1942 elle à l’opportunité de partir en tournée avec la compagnie de Basil Langton. Au terme de la tournée elle revient auprès de Barry Jackson qui lui offre le rôle de Rosalinde dans « Comme il vous plaira » avant de lui confier le personnage de Katharina l’héroïne dans « La mégère apprivoisée » de Shakespeare. Repérée par Laurence Olivier et Ralph Richardson, elle reçoit l’honneur de rejoindre la compagnie de théâtre de l’Old Vic, pour y interpréter des personnages fragiles et complexes.

Elle accompagne la troupe qui se rend à New York et joue avec une grande intensité la reine Lady Percy, dans « Henry IV » (1946) et glane au passage un Tony Award pour « Tables séparées » et un autre pour « La nuit de l'iguane » (1962) de Tennessee Williams avec Bette Davis et Patrick O’Neal.

Margaret Leighton aborde le cinéma le plus souvent avec des personnages de grande bourgeoise sèche et pincée. Après être apparu dans deux films britanniques, y compris le rôle vedette de Flora MacDonald opposé à David Niven dans « Bonnie Prince Charlie » (1948), de Anthony Kimmins . Alfred Hitchcock lui offre un rôle malveillant dans « Les amants du capricorne » (1949) celui de Milly la gouvernante qui terrorise Ingrid Bergman en la poussant a chercher refuge dans l’alcool avec Joseph Cotten et Michael Wilding. Elle campe le sergent Helen Smith, de Scotland Yard, dans « Le retour de Bulldog Drummond » (1951) de Victor Saville, avec son partenaire Drummond (Walter Pidgeon) ils infiltrent une organisation criminelle de Londres. Puis Muriel Box réalise « Etrange passion » (1956) une douce satire romantique aux conséquences malheureuses, une romancière, (Margaret Leighton) dont le mari est atteint de polio (Ralph Richardson) engage un chauffeur (Carlo Giustini), celui-ci découvre les romans torrides et érotiques de sa patronne, il se met en tête de mauvaises intentions. Martin Ritt signe le mélodrame « Le bruit et la fureur » (1959), une famille décadente et austère qui fut jadis prospère sombre dans l'alcoolisme et l'abjection, la fille (Joanne Woodward) abandonnée par sa mère (Margaret Leignton) une nymphomane vieillissante, rêve de fuir la famille, avec Yul Brynner, Françoise Rosay et Jack Warden.

Durant les années 60, hormis sa présence dans des séries télévisés, Margaret tourne très peu au grand écran, néanmoins citons ; le film politique « Que le meilleur l’emporte » (1963) de Franklin J.Schaffner, Henry Fonda candidat à la présidentielle, déstabilise son épouse Alice ( Margaret Leighton) par ses indiscrétions sexuelles et son manque d'attention envers elle ce qui la rend folle, avec Cliff Robertson et Edie Adams; John Ford réalise en 1966 le drame « Frontière chinoise », elle y interprète la directrice austère et rigide qui dirige une mission entre la Chine et la Mongolie, avec Anne Bancroft qui se sacrifie au chef Mongol Mike Mazurki, et dans « Le messager » (1970) de Joseph Losey, toute sa personnalité cinématographique éclate dans ce drame feutré, où elle dépeint derrière l'élégance aristocratique d'une châtelaine, une matriarche intraitable qui se moque des émotions de sa fille (Julie Christie) et pousse son amant (Alan Bates) au suicide. Pour sa prestation elle reçoit le BAFTA du meilleur second rôle féminin aux British Academy Awards, Grande-Bretagne et le Prix du meilleur second rôle féminin par le cercle des critiques de cinéma de Kansas City, USA.

Dans les années 70, sa carrière se ralentit, il tournera encore une poignée de films comme le biopic « L’affaire Nelson » (1971) de James Cellar Jones, elle endosse l’habit de l’aristocrate Lady Frances Nelson l’épouse de l’Amiral Lord Nelson dépeint par (Peter Finch) qui délaisse son épouse pour sa maîtresse (Glenda Jackson), puis tourne deux films d’horreur en 1973 « Frankeinstein » de Jack Smight avec Michael Sarrazin et Jane Seymour ; et aussi « Frissons d’outre-tombe » de Kevin Connor avec Donald Pleasence.

Mariée une première fois à Max Reinhardt 1947 divorcée en 1957, c’est lors de la saison théâtrale 1952/1953 de Stratford-upon-Avon que Margaret fait la connaissance de Laurence Harvey, jeune comédien portant beau, il sera son second mari de 1957 à 1961, puis elle épouse en 1964 en troisième noce l’acteur Michael Wilding l’époux éphémère d’Elizabeth Taylor. Le couple s’installe à Chichester dans le sud de l’Angleterre poursuivant toujours une carrière inégale entre le cinéma, théâtre et télévision.

Ils restèrent unis jusqu’ au décès de l’actrice, décédée prématurément le 13 janvier 1976 au terme d’un traitement de plusieurs années contre la sclérose en plaque , à l'âge de 53 ans, à Chichester une ville du West Sussex en Angleterre , elle n'avait pas d'enfant.

1970 - Pour le film : LE MESSAGER - BAFTA - Meilleur second rôle féminin aux British Academy Awards, Royaume-Uni.

1970 - Pour le film : LE MESSAGER - Prix KCFCC - Meilleur second rôle féminin par le cercle des critiques de cinéma de Kansas City, États-Unis.