À 15 ans, elle danse dans une revue. À Mexico, un acteur de passage lui promet monts et merveilles à Hollywood. Arrivée sur place, personne ne l'attend mais elle force les portes.

Le producteur Hal Roach lui signe un contrat : elle débute dans le comique dans "Marins" avec Laurel et Hardy. Douglas Fairbanks la remarque, il est à la recherche d'une mexicaine pour lui donner la réplique dans "Le Gaucho" (1927).

Son teint hâlé de fille du soleil, ses cheveux d'un noir profond et son délicieux accent avec lequel elle joue émaillant son anglais de néologismes et de barbarismes qualifiés alors de lupéismes. Elle alliait l'excentricité au charme, l'exubérance au pittoresque dans des rôles de Mexicaine, d'Indienne, de métisse, d'étrangère.

Lors du tournage du "Chant Du Loup" (1929) de Victor Fleming, elle tombe amoureuse de Gary Cooper mais leur liaison ne durera pas, sa mère veille au grain. Elle supportera très difficilement cette rupture.

Le 8 octobre 1933, elle épouse Johnny Weissmuller (1904-1984) et divorcèrent en 1939. Ils n'eurent aucun enfant.

A la fin des années 30, elle se cantonne à l'écran dans son rôle légendaire de "Mexican Spitfire" (1940). Mais côté vie privée, son couple scandalise Hollywood par leurs frasques. Elle se réfugie dans l'alcool et les drogues pour oublier son mal-être.

En 1943 à 1944, elle tombe enceinte de l'acteur Harald Maresch mais il ne veut pas d'enfant illégitime et se refuse à l'épouse. Profondément déçue par son comportement, elle achève son dernier film très morose et psychologiquement malade.

Lupe aura beaucoup travaillée pendant sa courte vie : 44 films en 17 ans. On lui doit quelques grands films comme "Hell Arbor" (1930) d'Henry King, "The Squaw Man" (1931) de Cecil B. DeMille, "Kongo" (1932), "Palooka" (1934), "Hollywood Party" (1934) avec Laurel & Hardy, "Stardust" (1937) avec Ben Lyon, "The Girl From Mexico" (1939), "Six Lessons From Madame La Zonga" (1941), "Ladies'Day" (1943) ainsi que la série des "Mexican Spitfire".

Le 13 décembre 1944, après la première de "Nana" (1944), elle rentre à Beverly Hills. Arrivée chez elle, elle se coiffe et s'habille comme si elle allait sortir à nouveau. Puis elle se réfugie dans sa chambre, qu'elle a garni de fleurs fraîches. Elle absorbe une dose mortelle de somnifères et s'étend sur son lit.

Lupe Velez s'est suicidée le 13 décembre 1944.