En 1946, il rencontre Dean Martin sur la scène du club 500 d'Atlantic City et décident de se produire ensemble. La combinaison des grimaces de Lewis et le charme sensuel de Martin fonctionne à merveille et ils deviennent vite le duo comique préféré de l'Amérique. C'est donc logiquement qu'en 1949, ils jouent les seconds rôles dans leur premier film, Ma bonne amie Irma, suivi un an plus tard de sa suite, My Friend Irma goes West.

C'est en 1951 qu'ils interprètent leurs premiers rôles principaux dans Le Soldat récalcitrant. Ils enchaînent ensuite sur 13 comédies pour la Paramout basées sur le même modèle : l'homme sensuel et droit (Martin) forçé de supporter les pitreries du maniaque stupide (Lewis). Et, même si les critiques n'adhèrent pas, le public suit et les films sont toujours d'immenses succès commerciaux. Cependant, des querelles d'égo entre les deux stars les poussent à se séparer et Un vrai cinglé de cinéma en 1956 est leur derniere collaboration.

Il continue sa carrière en solo en jouant son personnage habituel de clown dans des films tels que Le Délinquant involontaire, Trois bébés sur les bras ou Le Kid en Kimono. Le succès étant toujours au rendez-vous, il signe en 1959 un contrat d'exclusivité sur 7 ans et 14 films avec Paramount pour 10 millions de dollars et 60% des bénéfices. En 1960, il débute sa carrière de réalisateur avec Le Dingue du palace, un film sans dialogue qui met en valeur ses gags visuels, suivi de Le Tombeur de ces dames, une satire des femmes américaines.

En 1963, il réalise et interprete Docteur Jerry et Mister Love, une version comique de Dr Jekyll et Mr Hyde qui est dénigré par la critique américaine mais encensé en France, notamment par les Cahiers du cinéma. Il part ainsi pour la France où les films du "Roi du Crazy" (comme il est alors surnommé) sont diffusés à la Cinémathèque Française. Il semble alors au sommet de sa carrière.

Mais, la deuxième partie des années 60 marquent le début de la désaffection du public américain pour ses films à l'image de Jerry la grande gueule, Cramponne-Toi Jerry et Which way to the front ? qui sont des échecs au box-office. Les années 70 sont alors desastreuses. Il n'apparaît désormais plus à l'écran et confie le rôle principal de One more time à son ami Sammy Davis Jr.. Mais, le film est un échec. En 1972, cherchant à se renouveler, il écrit et dirige The Day the Clown cried, l'histoire d'un clown tentant de faire oublier l'horreur des camps d'extermination aux enfants juifs. Mais, pour des raisons financières, le projet avorte en milieu du tournage. Jerry Lewis passe alors 10 ans hors d'Hollywood, n'apparaîssant plus dans aucun film.

Il revient finalement à l'affiche en 1979 avec Au Boulot... Jerry ! qui, à la surprise générale, rapporte 50 millions de dollars au box-office. Mais, une attaque cardiaque et des problèmes de santé rendent ses apparitions de plus en plus diffuses. Il est néanmoins aux côtés de Robert De Niro dans La Valse des pantins de Martin Scorsese, ce qui lui vaut pour la première fois de sa carrière de bonnes critiques aux Etats-Unis. Mais, le succès commercial n'est pas au rendez-vous. Il s'exile alors en France où il tourne dans Retenez-moi... où je fais un malheur! avec Michel Blanc et Philippe Clair et Par où t'es rentré? On t'a pas vu sortir.

Il devient ensuite de plus en plus rare faisant de courtes apparitions dans Cookie ou Mr. Saturday Night (dans son propre rôle). Pendant les années 90, il n'apparaît que dans Arizona Dream et Les Drôles de Blackpool mais ses prestations sont très remarquées. Le comédien continue toutefois d'apparaître de temps en temps à la télévision, notamment en prêtant sa voix dans un épisode de la saison 15 des Simpsons ; il joue également dans un épisode de la saison 8 de New York Unité Spéciale. En 2016, Jerry revient au long-métrage en incarnant le père de Nicolas Cage dans le Thriller Le Casse. Il se glisse aussi dans la peau de Max Rose, un homme veuf qui repense aux moments importants de sa vie.

Souvent dénigré par ses concitoyens, Jerry Lewis a marqué de son empreinte la comédie américaine, révolutionnant le "slapstick", la comédie burlesque célébrée par Buster Keaton. Aujourd'hui, il est une influence majeure pour des comédiens tels que Jim Carrey, Robin Williams ou Billy Crystal. Il décède le 20 août 2017, à Las Vegas, à l'âge de 91 ans.

Son empreinte d'immortalité repose au Walk of Fame, au 6800 Hollywood Boulevard.