Au début des années 1970, il entame sa carrière par des sketches de cabaret et des rôles au théâtre, comédies et vaudevilles, au sein de la Compagnie Marcelle Tassancourt. Cette décennie est marquée par la rencontre avec Yves Boisset, en 1972, qui l'engage pour interpréter un appelé de la guerre d'Algérie dans « RAS » et par celle avec Claude Lelouch, qui le choisit pour une apparition dans « Toute une vie » en 1974.

Avec Lelouch, il tournera huit films, dont ses premiers rôles importants comme dans « Le Bon et les méchants » et « Robert et Robert » pour lequel il obtient le César du meilleur second rôle. En 1979, Jacques Villeret est pour la première fois en tête d'affiche dans « Bête mais discipliné » de Claude Zidi. Mais c'est « La Soupe aux choux », en 1981, où il incarne un drôle d'extra-terrestre face à Louis de Funès, qui l'impose définitivement aux yeux du grand public. Il a interprété de nombreux rôles comiques notamment en 1983 dans « Papy fait de la résistance » de Jean-Marie Poiré ou en 1986, dans « Les Frères Pétard » d'Hervé Palud et « Black Mic-Mac » de Thomas Gilou. Loin de ne pouvoir interpréter que des héros comiques, il sait endosser tous les rôles : de l'autiste Mo dans « l'Été en pente douce », à Gérald dans « Dupont Lajoie » d'Yves Boisset en passant par le général Westermann dans « Danton » de Andrzej Wajda ou Georges, un architecte parisien dans « Le Passe-montagne » de Jean-François Stévénin. Au début des années 90, il prend un certain recul par rapport au cinéma, ne tournant aucun film pendant quatre ans et se consacre au théâtre. Il revient en 1996 avec « Golden boy » de Jean-Pierre Vergne.

En 1998, « Le Dîner de cons » de Francis Veber est un succès phénoménal avec plus de 9 millions de spectateurs. Jacques Villeret obtient un César pour son interprétation de François Pignon, qu'il avait créé au théâtre. Il enchaîne ensuite trois films, tous des succès, en collaboration avec Jean Becker, « Les Enfants du marais », « Un crime au paradis » et « Effroyables jardins ». Il est fidèle à son image de français moyen, dans le drame « Malabar Princess », ou encore dans « Vipère au poing » de Philippe de Broca. En 2005, année de sa disparition, on le retrouve dans « Les Âmes grises » d'Yves Angelo, « Les Parrains » de Frédéric Forestier et « De qui me moque-Je ? » un court métrage de Mathieu Munier-Rossi.

Il décède à cinquante-trois ans, peu avant la sortie de deux comédies, « Iznogoud » de Patrick Braoudé, où il incarne le calife Haroun El Poussah, et « Antidote » de Vincent De Brus. Jacques Villeret est décédé le 28 janvier 2005 à l'hôpital d'Évreux dans l'Eure, des suites d'une hémorragie interne hépatique.

Il avait épousé Irina Tarassov, comédienne et auteur, le 26 décembre 1979 et élevé Alexandre (musicien et réalisateur), le fils de sa femme, comme son propre enfant. Ils étaient séparés depuis 1998. Les dernières années, il vivait en Normandie avec Sély, une belle veuve Sénégalaise. Ses deux femmes lui rendent un hommage posthume avec la parution de deux livres « Seny, Mon bébé blanc » aux éditions le Cherche-Midi, un livre écrit par sa dernière compagne et « Un jour tout ira bien» édité par Flammarion, un livre de sa première épouse qui relate leur parcours et leur combat face à la maladie. Ce dernier livre a d'ailleurs reçu, en 2006, le prix de la Biographie de l'Académie des Belles-Lettres et des Beaux-Arts du Pays de Caux et le Prix 2006 de la Biographie de la ville d'Aumale. A noter : l'acteur était Chevalier des Arts et des Lettres et avait été distingué de la Légion d'honneur.

1999 - Pour : DÎNER DE CON - Prix Lumière, pour le meilleur acteur, Paris, France.

1978 - Pour : ROBERT ET ROBERT - César du meilleur second rôle masculin, France.