Réformé par les forces armées, il produit pendant la guerre des revues destinées aux cantines de l'Armée active du Canada et aux ordres permanentes de l'unité. Il fait ses débuts hollywoodiens avec deux films d'Hitchcock, Shadow of a Doubt (1943; v.f. L'ombre d'un doute) et Lifeboat (1944; v.f. Lifeboat), et est mis en nomination pour l'Oscar du meilleur second rôle dans The Seventh Cross (1944), où il partage la vedette avec Spencer Tracy. En 1946, il dirige Tandy dans Portrait of a Madonna (1946) de Tennessee Williams, ce qui vaudra à Tandy de jouer à Broadway dans la pièce A Streetcar Named Desire (1947; v.f. Un tramway nommé désir).

On se souvient aussi de ses brèves apparitions dans des films comme The Postman Always Rings Twice (1946; v.f. Le facteur sonne toujours deux fois) et Sunrise at Campobello (1960). Souvent comparés aux Lunt, Cronyn et Tandy partagent la vedette à maintes reprises, notamment dans A Day by the Sea (1955); la production londonienne de Big Fish, Little Fish (1962); The Physicists (1964); lors de la saison inaugurale du Guthrie Theatre de Minneapolis (1963), puis en 1965; dans A Delicate Balance (1966); Happy Days (1972); Noël Coward in Two Keys (1974-1975); The Many Faces of Love, collage de prose et de poésie en 1977 (enregistré sur support vidéo par le réseau anglais de la Société Radio-Canada); The Gin Game (1977-1980); Foxfire (1980), présenté pour la première fois alors que Cronyn et Tandy jouent au FESTIVAL DE STRATFORD; et, enfin, dans The Petition (1986).
Cronyn et Tandy jouent ensemble dans de nombreux films, dont Best Friends (1982; v.f. Meilleurs amis), Cocoon (1985; v.f. Cocoon) et sa suite Cocoon: The Return (1988; v.f. Cocoon - le retour), Batteries Not Included (1987; v.f. Piles non comprises) et To Dance With a White Dog (1993; v.f Le vieil homme et le chien), dont la mort du personnage incarné par Tandy annonce celle de l'actrice, qui plongera Cronyn dans une profonde affliction. Ils font leur dernière apparition commune dans le long métrage canadien Camilla (1994-1995; v.f. Camilla), dans laquelle Cronyn joue le rôle de l'ancien amant de Tandy.

« Le couple le plus célèbre du théâtre américain » reçoit les Kennedy Center Honors (1986) et la National Medal of Arts à la Maison Blanche (1990). Cronyn, qui a conservé sa citoyenneté canadienne, est le premier Canadien à recevoir un tel hommage. En 1994, à la soirée des molières à New York, on leur rend hommage pour l'ensemble de leur carrière.

Conyn réalise aussi de nombreux films et émissions spéciales pour la télévision : Cleopatra (1963; v.f. Cléopàtre), Rollover (1981; v.f. Une femme d'affaires), Impulse (1984; v.f. Les possédés), Month of Sundays (1988-1989; avec la fille du couple, l'actrice Tandy Cronyn), Age Old Friends (prix Emmy en 1990), Christmas on Division Street (1991), Neil Simon's Broadway Bound (1992; v.f. Broadway Bound de Neil Simon), The Pelican Brief (1993L'affaire Pélican). Marvin's Room (1996), Twelve Angry Men (1997) et Love on the Land (1998). Parmi ses rôles restés célèbres, citons celui du régisseur dans Our Town, de Willy Loman dans Death of a Salesman (v.f. La mort d'un commis voyageur), de Polonius (qui lui vaut un molière en 1964), de Richard III, de Shylock et de Hadrian VII, à Stratford, en 1969, année où il perd un oeil en raison d'un cancer.

En plus d'être Membre de l'Ordre du Canada, il détient au-delà de 20 prix pour ses prestations remarquables. En 1988, un gala spécial a lieu à New York et permet de créer une caisse de dotation de 50 000 $ pour la bourse d'études Hume Cronyn de l'American Academy of Dramatic Art, où il a étudié. Cette bourse est destinée aux étudiants canadiens, qui représentent environ 10 p. 100 de l'effectif. Conçus pour un théâtre érudit, ses écrits comprennent des nouvelles pour le magazine Maclean's dans les années 30; deux scénarios pour Hitchcock, The Rope (1945; v.f. La corde) et Under Capricorn (1949; v.f. Les amants du Capricorne); et quatre pièces de théâtre, Foxfire et The Dollmaker (1980), To Dance with the White Dog (1993) et Dinner at the Homesick Restaurant, écrites en collaboration avec l'auteure britannique Susan Cooper, qu'il épouse en 1996. En 1991, les mémoires de Cronyn paraissent sous le titre A Terrible Liar, mais s'arrêtent en 1966.