C’est en assistant à une pièce de théâtre que la fillette rêve de devenir une danseuse et une actrice de cinéma. Après sa scolarité, toujours nourrit de sa passion. elle fréquente l’université de l’Alabama. Mais l’adolescente se heurte à ses parents qui refusent de la laisser assouvir ses aspirations. Décidée, au début des années 20, la jolie brunette, quitte la maison familiale et rejoint New York où elle accepte un numéro de danse acrobatique à la prestigieuse Ned Wayburn Academy. Parallèlement, elle prend des cours d’élocution pour se débarrasser de son lourd accent du sud. Vivant dans un appartement bon marché et après plusieurs refus, elle décroche enfin un premier boulot dans le show-business, en 1924 et pendant six mois, à 55 $ par semaine, elle devient choriste dans «George White's Scandals», une revue de scène musicale populaire similaire aux célèbres Ziegfeld Follie

Sa carrière prend un tournant décisif lorsqu’elle rencontre Max Aitken un magnat du journal britannique qui lui arrange un contact auprès du réalisateur de la Paramount Henry King, après un test à l’écran favorable ce dernier lui offre le rôle principal dans le sombre mélodrame muet «Sackcloth and Scarlet» (1925), Polly une jeune fille frivole se retrouve enceinte, après la naissance de l'enfant, elle tombe malade, et meurt peu de temps après. Un début très remarqué avec un rôle saisissant qui lui permet d’obtenir un contrat de cinq ans avec la MGM. Citons le drame de guerre «California» (1927) de W.S. Van Dyke, le capitaine américain Tim McCo en pleine Guerre américano-mexicaine tombe amoureux de la fille d'un riche propriétaire mexicain. Puis pour King Baggot elle fait partie d’un groupe de voleurs de bijoux dans «The house of scandal» (1928), mais voilà qu’elle tombe amoureuse d'un flic au grand dam des ses collègues.

Elle côtoie le couple Greta Garbo et John Gilbert dans le film aux effets sonores «A Woman of Affairs» (1928) dans laquelle elle joue une jeune femme trompée, Avec Joan Crawford et Anita Page, trois filles délurées, on assiste à leur soirée et leur amour dans le drame romantique de Harry Beaumont «Les nouvelles vierges» (1928) avec un scène phare où l’on voit Joan se déchaîner sur un Charleston endiablé. A la suite de ce film, Dorothy et Joan se retrouveront dans deux autres comédies et deviendront à cette occasion deux amis de longue date et des habituées des fêtes nocturnes.

Puis elle se voit jouer une actrice de théâtre dans le burlesque «Le figurant » (1929) signé Edward Sedgwick avec le génial Buster Keaton, la scène où Dorothy s’écroule et que Buster tente de l’asseoir sur une chaise puis sur le lit est mémorable, après bien des misères ils tomberont amoureux et vivront aussi hors plateau une petite romance. Cette même année dans l’un des premiers films sonores Grégory La Cava réunis Dorothy et William Boyd dans un drame romantique «His First Command» (1929), un playboy rejoint l’armée après avoir tombé amoureux de la fille d’un commandant d’armée. Une rencontre qui devient romantique, William déjà marié divorce de sa femme, et les deux tourtereaux s’enfuient à Las Vegas pour se marier le 19 décembre 1930, un mariage de six ans qui c’est avéré turbulent et qui se termine par un divorce acrimonieux en mai 1936.

Dorothy continua son style de vie trépidant et réussit la transition du cinéma parlant. Elle tournera encore une trentaine de films pas toujours créditée au générique, à sauver le drame «Le bateau des fugitifs » (1933) Lewis D. Collins nous montre l’angoisse d’une femme naufragée, récupérée par une bande de forçats évadés qui ont détournés le navire. Elle est juste une invitée à un bal dans «Les naufrageurs des mers du sud» (1941) de Cecil B. DeMille et non créditée dans son dernier film «Le miracle des cloches» (1948) de Irving Pichel.

Surnommée "Little Alabam" en raison de sa petite taille, Dorothy Sebastian était réputée pour sa personnalité de femme à l'esprit libre, et surtout pour ses excès, elle est souvent prise en défaut d’alcoolisme.

Dorothy s'est mariée trois fois, la première à Al Stafford en 1920 le couple divorce en 1924, en deuxième noce avec William Boyd, son troisième et dernier mariage avec Herman Shapiro en 1946. Dorothy et Shapiro sont restés unis jusqu'à son décès le 8 avril 1957 d'un cancer des intestins peu avant ses 54 ans.

Une étoile lui est dédiée sur le Walk of Fame d'Hollywood Boulevard.