Bill quitte ses études universitaires pour s'enrôler dans l'armée pendant la guerre de Corée. Après avoir quitté l'armée, il s'installe à Hollywood et vit de petits boulots. En 1959, Bixby commence à faire des messages publicitaires pour General Motors et Chrysler.

En 1961, Bixby joue dans une comédie musicale au Detroit Civic Theater. De retour à Hollywood, il joue dans un épisode de « The Many Loves of Dobie Gillis ». Il devient rapidement la vedette invitée (guest-star) de plusieurs séries télévisées, dont The Twilignt Zone, Dr. Kildare, The Love Boat, Fantasy Island...

De 1963 à 1966, il joue dans d'émission « My Favorite Martian » aux côtés de Ray Walston. Il joue ensuite dans quatre films, dont deux aux côtés d'Elvis Presley. En 1973, il joue dans « Le Magicien ». Magicien lui-même, il anime ensuite des émissions où il présente des magiciens amateurs. On le voit souvent en tant que panéliste à différents jeux télévisés.

En 1976, il joue dans la minisérie « Rich Man, Poor Man ». De1977 à 1982, Bixby joue le rôle principal dans la série télévisée « Incroyable Hulk ». L'émission connaît un succès international. Bixby est revenu avec ce rôle dans trois téléfilms, dont il est le directeur exécutif. Il a dirigé 30 épisodes du roman-feuilleton Blossom.

Bill Bixby apprend qu'il est atteint d'un cancer de la prostate au début de 1991. Il annonce publiquement sa maladie en 1993. Bill Bixby décède le 21 novembre 1993. Mariages : Brenda Benet (1971-1980), Laura Michaels (1990-1991), Judith Kliban (1993-1993). En 1974, Bill et Brenda ont un fils, Sean Christopher Bixby. Sean décède d'une infection grave de la gorge à l'âge de six ans. L'année suivante, Brenda Benet se suicide.